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Autor / Redakteur: Glenn Hiroyasu / Dr. Jörg Kempf

Bei der Herstellung von Biopharmazeutika kommen Grundoperationen wie Chromatographie, Virusfiltration und Tangentialflussfiltration zum Einsatz, die jeweils einzigartige Anforderungen stellen. Allen gemeinsam ist, dass die Medien möglichst pulsations- und scherkraftfrei gefördert werden müssen. Ein Fall für 4-Kolben-Membranpumpen.

Drei der häufigeren Grundoperationen bei der Herstellung von Biopharmazeutika sind die Chromatographie, Virusfiltration und Tangentialflussfiltration (TFF), die jeweils spezifische Betriebsbedingungen erfordern. Die Chromatographie z.B. erfordert einen konstanten Volumenstrom während des Prozesses, während die Pumpendrücke unterschiedlich sein können. Die Virusfiltration wiederum zeichnet sich durch konstante Drücke aus, aber die Volumenströme ändern sich, wenn Filter verschmutzen oder verblocken. Bei der TFF besteht die größte Herausforderung darin, Volumenstrom und Druck während des gesamten Prozesses konstant zu halten. Allen Grundoperationen gemeinsam ist, dass die Medien hochempfindlich und in vielen Fällen auch teuer sein können. Die Förderung muss daher pulsations- und scherarm sein, um das Material nicht zu schädigen.

Quattroflow bietet ein komplettes Sortiment an 4-Kolben-Membranpumpen aus Edelstahl für den Einsatz in der biopharmazeutischen Produktion, von denen viele zudem mit medienberührten Kunststoff-Teilen und -Pumpenkammern als Einwegelementen ausgestattet werden können.

Im Folgenden soll am Beispiel der Chromatographie aufgezeigt werden, welche Aufgaben Pumpen übernehmen, worauf es dabei ankommt und welche Vorteile 4-Kolbenpumpen gegenüber den hierfür üblicherweise eingesetzten Drehkolben- und Schlauchpumpen haben.

Beispiel: Chromatographie
Typische Chromatographiesäulen aus Glas, Stahl oder Kunststoff sind mit speziellen Harzen befüllt. Das Produkt durchströmt die Säule und wird durch selektive Adsorption an der stationären Phase (Harz) gereinigt. Die stationären Phasen sind sehr teuer — ein Protein-A-Harz z.B. kann bis zu 8000 Euro pro Liter kosten — weshalb eine ordnungsgemäße Beschickung mit dem Harz extrem wichtig ist.

Bei einigen Chromatographiesystemen werden Puffer-Gradienten benötigt, um eine Aufreinigung der Proteine zu erreichen. Oft ist mehr als ein Puffer erforderlich, weshalb zwei oder mehr Pumpen benötigt werden. Bei dieser Anwendung werden z.B. Hochsalz- und Niedrigsalz-Puffer kontinuierlich und in sich ändernden Verhältnissen gemischt, um die Adsorption des Zielmoleküls an das Chromatographieharz zu beeinflussen. Aus diesem Grund ist eine präzise Förderung notwendig, damit die richtigen pH-/Leitfähigkeitsbedingungen für die spezifische Adsorption und eine hochauflösende Reinigung erreicht werden.

Dies erfordert eine Pumpentechnik, die einen exakten Fluss in einem weiten Regelbereich erzeugt, der geringe und ­hohe Fördermengen zulässt, während die Elution fortschreitet. Auch sollte die Pulsation möglichst gering sein, um eine Störung in der gepackten Säule zu verhindern. Kann die Pumpe diese Anforderungen nicht erfüllen, so wird möglicherweise nicht die richtige Pufferkonzentration erreicht, was sich auf den Reinigungsgrad des Produkts auswirken kann.

Es ist nicht ungewöhnlich, dass während der Ladung der Probe der Gegendruck im System zunimmt. Pumpen ohne Schlupf bieten in diesen Situationen Vorteile, da ihre Volumenströme konsistent und die linearen Geschwindigkeiten stabil bleiben. Vereinfacht ausgedrückt hat eine Pumpe mit minimalem Schlupf einen leichter zu regulierenden Förderstrom, der nur inkrementelle Anpassungen der Drehzahl der Pumpe erfordert (gemessen in 1/min).

Vor dem Hintergrund dieser Betriebsanforderungen wurden im Laufe der Jahre verschiedene Pumpentechniken verwendet. Zwei Pumpentypen, die zu den populäreren bei biopharmazeutischen Herstellern gehören, sind die Drehkolbenpumpe und die Schlauchpumpe.

Drehkolbenpumpen
Da sich viele biopharmazeutische Materialien in einer niedrigviskosen wässrigen Lösung befinden, sind Drehkolbenpumpen nicht unbedingt eine gute Wahl, weil während des Betriebs Schlupf auftreten kann, der abhängig vom Gegendruck des Systems zwischen zehn und 100 Prozent schwanken kann. Schlupf führt auch zu erhöhter Scherbeschädigung und erhöhtem Energieverbrauch. Bei längerem Einsatz in einer Rezirkulationsschleife kann zudem eine merkliche Wärmezufuhr stattfinden, die wiederum einen beträchtlichen Kühlaufwand erfordert, um das Produkt vor Überhitzung zu schützen.

Drehkolbenpumpen verfügen außerdem über Gleitringdichtungen, die ein kontrolliertes Produktleck darstellen und keine vollständige Produktsicherheit bieten, wenn nicht spezielle (und oft teure) Dichtungen und Dichtungsbarrieren verwendet werden. Die beim biopharmazeutischen Handling erforderliche Sterilität bedeutet auch, dass keine Verunreinigungen von außen in den Reinigungsprozess eingetragen werden dürfen, was Pumpen mit Gleitringdichtungen nicht zuverlässig gewährleisten können.

Weiterhin kann der notwendige Kontakt zwischen den Innenteilen einer Kolbenpumpe zu Verschleiß und der Bildung von Partikeln führen, was eine Kontamination des Produkts zur Folge haben kann. Feststoffteilchen, wie ungelöste Salzkristalle, können schwere Schäden an den Drehkolben verursachen, was wiederum zur Schädigung der gesamten Herstellungscharge führen kann. Auch ist der Betrieb von Drehkolbenpumpen letztlich teurer, da mehr Energie erforderlich ist, um den Pumpenschlupf zu überwinden.

Die Prozesschromatographie erfordert eine Pumpentechnik, die einen pulsations- und scherarmen Betrieb bietet, selbst wenn variable Durchflussraten und Pumpdrücke auftreten.

Schlauchpumpen
Der Hauptnachteil von Schlauchpumpen ist gleichzeitig der offensichtlichste: Bauartbedingt wird zwangsläufig Pulsation erzeugt. Schlauchpumpen verfügen zudem über eine begrenzte Förderleistungs- und Druckbeständigkeit. Sie können nicht zuverlässig die höheren Förderdrücke (z.B. 4 bar) erzeugen, die bei einigen Anwendungen erforderlich sind.

Des Weiteren ist bekannt, dass sie kleine Mengen an Schlauchmaterial — in einem als „Spallation“ bezeichneten Vorgang — in das Fördermedium freisetzen, was seine Reinheit beeinträchtigen kann. Gelangt das abgelöste Schlauchmaterial zum Filter, kann dieser verschmutzen, Kontaminationen können die Folge sein. Außerdem kommt es aufgrund der mechanischen Verformung des Schlauchs während des Pumpvorgangs zu einem ungleichmäßigen Volumenstrom.

4-Kolben-Membranpumpe
Eine Alternative zu Drehkolben- und Schlauchpumpen kann die 4-Kolben-Membranpumpe sein. Ihr Funktionsprinzip ähnelt stark dem eines menschlichen Herzens. Die spezielle 4-Kolben-Membrantechnik ermöglicht mittels sanfter „Herzschläge“ eine schonende Förderung. Es werden vier überlappende Pumphübe der Kolben erzeugt, welche die Pulsation wirksam reduzieren. Jeder Hub der vier Membranen wird durch eine Exzenterwelle erzeugt, die mit einem Elektromotor verbunden ist.

Diese Funktionsweise ermöglicht es, niedrigviskose wässrige Lösungen und biopharmazeutische Materialien, die äußerst scher- und pulsationsempfindlich sind, schonend und sicher zu fördern. Da die 4-Kolben-Konstruktion weder Gleitringdichtungen noch medienberührte rotierende Teile erfordert, wird eine vollständige Produktsicherheit ohne jeglichen Abrieb und ohne Partikelbildung gewährleistet. Die Betriebsweise der Pumpe ermöglicht zudem risikoloses Trockenlaufen und selbsttätiges Ansaugen in einem weiten Regelbereich. Eine Pumpentechnik mit weitem Regelbereich lässt wiederum einen großen Leistungsbereich zu. Damit kann die Pumpe in einer Vielzahl von Prozessanwendungen eingesetzt werden.

Leistung von Quattroflow-Pumpen und Drehkolbenpumpen im Vergleich

4-Kolben-Membranpumpen eignen sich beispielsweise um Chromatographiesäulen zu packen und dann das biopharmazeutische Material durch die Säule zu fördern — beide, wie oben ausgeführt, sind kritische Förderaufgaben, die eine geringe Pulsation bei präzisen und konstanten Volumenströmen und Drücken erfordern. In TFF-Anwendungen bieten 4-Kolben-Membranpumpen die konsistente Fördermengenregelung, die für das Erreichen optimaler Filtratausbeuten unerlässlich ist.

Single-Use-Anwendungen
4-Kolben-Membranpumpen werden darüber hinaus für die zunehmend populäreren Single-Use-­Produktionsanlagen zur ersten Wahl. Grundsätzlich ermöglicht es eine Einwegpumpe mit austauschbarem Pumpenkopf den Herstellern von Biopharmazeutika, die Kosten für Reinigung und ­Validierung ihrer Pumpen einzusparen. Das Ergebnis ist ein schnellerer Herstellungsprozess, der zudem den gewünschten Reinheit- und Sterilitätsgrad der Produkte bietet, da keine Möglichkeit einer Kreuzkontamination zwischen Chargen oder Produkten besteht.

Natürlich ist nicht jede Pumpentechnik für jede Anwendung vollkommen perfekt. Die 4-Kolbenmembranpumpe eignet sich aufgrund ihrer Konstruktion und ihrer Funktionsweise für Flüssigkeiten, die eine maximale Viskosität von 1000 Centipoise aufweisen und Partikel mit einem Durchmesser bis 0,1 Millimeter enthalten.

Fazit:
Drehkolben- und Schlauchpumpen waren bislang bevorzugte Pumpentechniken für Grund­operationen der Biopharmazeutika-­Produktion. Doch es lohnt sich, die 4-Kolben-Membranpumpe mit ihrer speziellen Funktionsweise in Betracht zu ziehen. Gerade mit Blick auf Pulsation oder Scherung kann sie die bessere Wahl sein.

Lernen Sie die 4-Kolbenmembranpumpen live auf der Achema 2018 kennen: Halle 8.0, Stand D37.

* Der Autor ist Development Manager für den amerikanischen Kontinent der Quattroflow Fluid Systems GmbH, Kamp-Lintfort.